¿Será posible tratar la hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFH) con una única terapia? Hace poco se publicó el primer ensayo en humanos (fase 1b) para probar la seguridad de un tratamiento genético en personas con la enfermedad. La terapia busca desactivar la proteína PCSK9 y reducir los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), una alternativa al tratamiento tradicional de medicamentos diarios. Los resultados preliminares mostraron reducciones significativas en los niveles de cLDL y de la proteína PCSK9, con escasos eventos adversos.

En los últimos días, se presentó el primer ensayo de fase 1b en humanos en The American Heart Association Scientific Sessions 2023, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de una novedosa terapia de modificación genética (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats [CRISPR]), denominada “VERVE-101”, en personas con HFH, una enfermedad de origen genético.1-3 En esta afección, los pacientes tienen altos niveles de cLDL y no suelen alcanzar los objetivos de forma fácil. Además, presentan mayor riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA).1 En general, el abordaje tradicional consiste en medicamentos diarios o inyecciones intermitentes durante años, lo que genera alta carga de tratamiento para los pacientes, médicos y el sistema sanitario.1 <h3>¿Cuál podría ser la solución?1</h3>Los investigadores del artículo evidenciaron que desactivar la proteína PCSK9 responsable de la HFH, resulta en:<ul><li>reducción de cLDL de por vida,</li><li>protección contra ECVA,</li><li>ausencia de eventos adversos aparentes. </li></ul>Por tal razón, desarrollaron la terapia genética (VERVE-101) con el objetivo de inactivar esta proteína en el hígado y reducir los niveles de cLDL mediante el cambio de un par de bases de ADN. La investigación incluyó 10 pacientes con HFH y ECVA establecida que recibían hipolipemiantes oral a dosis máxima. En el estudio, fueron tratados con la terapia de modificación genética en 4 cohortes de dosis única ascendente (0.1 mg/kg [n = 3]; 0.3 mg/kg [n = 3]; 0.45 mg/kg [n = 3]; 0.6 mg/kg [n = 1]). <h3>¿Qué mostraron los resultados?1 </h3><ul><li>Hubo reducciones del nivel de proteína PCSK9 en sangre del 47-84% en las dos cohortes de dosis más alta. </li><li>Se evidenció disminución del cLDL en sangre del 39-55% en las dos cohortes de dosis más altas. </li><li>Reducción del 55% del cLDL hasta 180 días en el paciente que recibió la dosis más alta. </li><li>Se informaron tres eventos adversos graves, de los cuales dos no estaban relacionados con la terapia. La reacción adversa vinculada fue infarto de miocardio.</li></ul><h3>Próximos pasos1</h3>Debido a los resultados preliminares y el perfil de seguridad que respalda el desarrollo continuo de esta terapia CRISPR, los autores planean inscribir una cohorte de expansión en 2024 e iniciar el ensayo de fase 2 aleatorizado y controlado con placebo en 2025. <h4>Comentario editorial</h4>La innovadora terapia presentada ofrece una visión importante para abordar la hipercolesterolemia. ¿Podría este enfoque representar una revolución en el tratamiento de las enfermedades hereditarias? ¿Cómo podrían estas terapias de modificación genética alterar los enfoques tradicionales y reducir la carga de tratamiento en los pacientes? Además, ¿cuáles son los desafíos éticos y regulatorios asociados con la implementación de estas tecnologías de vanguardia en la práctica clínica?<figure class="poll" data-id="957">{ Poll ID: 957}</figure>

Genética Médica

Medicina Interna

Farmacología Clínica

Docred

Debut prometedor de la terapia CRISPR para reducir el colesterol

¿Cómo podría una terapia de modificación genética cambiar el pronóstico de la hipercolesterolemia familiar? Acá la respuesta. 