El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) regula la glicemia a través de diversos mecanismos que sustentan el éxito de los medicamentos agonistas del receptor del GLP-1 (AR GLP1) como tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad, con poco o ningún riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, la corta vida media plasmática del GLP-1 parece limitar su uso terapéutico. Un grupo de científicos iraníes desarrolló, con ayuda de tecnología bioinformática, una proteína quimérica que extiende el tiempo de acción del AR GLP-1.

Aun con la disponibilidad de diversos enfoques terapéuticos para los pacientes con DM2, <a href="https://www.docred.com/articulos/articulo-medico-efecto-intervenciones-estilo-vida-diabetes" target="_self">como la dieta, el ejercicio, medicamentos antidiabéticos</a> y la inyección subcutánea de insulina, el control glucémico puede fallar debido a la ineficacia de las terapias y la falta de adherencia por parte del paciente.1La identificación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) derivado del intestino, que se cree pertenece a la familia de las incretinas, desencadenó el desarrollo de los medicamentos AR GLP-1 hace casi dos décadas.1-3 El GLP-1 regula la glicemia a través de varios mecanismos:1,2<ul><li>Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa.</li><li>Suprime la liberación de glucagón pancreático.</li><li>Mejora la saciedad.</li><li>Retrasa el vaciado gástrico.</li><li>Reduce la ingesta de energía.</li></ul>Estos mecanismos sustentan el éxito de los AR GLP-1 como tratamiento para la DM2 y la obesidad, con poco o ningún riesgo de hipoglucemia.1,3 La exendina-4 sintética (exenatida) fue el primer AR GLP-1 aprobado por las agencias reguladoras.3 Sin embargo, la rápida degradación enzimática y la corta vida media plasmática del GLP-1 (~2 minutos) limitan su uso terapéutico.1-3Para abordar esta limitación, la investigación se ha concentrado en estrategias para imitar la fisiología del GLP-1, pero con cinéticas de eliminación más lentas, que permitan frecuencias de administración razonables, tales como:1,3<ul><li>desarrollar inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4),</li><li>alterar la composición estructural del GLP-1,</li><li>buscar análogos estructurales más resistentes a la acción de la DPP-4,</li><li>aumentar el radio hidrodinámico por encima del límite de filtración glomerular, conjugando el AR GLP-1 con proteínas como transferrina, albúmina, etc.</li></ul>Otra alternativa obvia fue combinar la actividad del AR GLP-1 con la del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, por sus siglas en inglés).2 La tirzepatida fue el <a href="https://www.docred.com/infografia/in-nuevas-terapias-farmacologicas-tratamiento-dm2" target="_self">primer agonista dual dirigido a GIP/GLP-1 aprobado por las diferentes agencias</a> para el tratamiento de la DM2 en una presentación inyectable una vez a la semana.2La noticiaUn estudio publicado recientemente tuvo como objetivo analizar una proteína de fusión con alta afinidad y especificidad por la albúmina sérica humana (proteína repetida anquirina diseñada [DARPin]) y un GLP-1 resistente a proteasa para producir AR GLP-1 para el tratamiento de la DM2.1Se emplearon GLP-1 humanos nativos o modificados (mGLP-1) resistentes a la acción proteolítica tanto de la DPP-4 como de la tripsina, y se fusionaron con una DARPin con alta afinidad y especificidad por la albúmina humana.1 Los autores demostraron que estas alteraciones estructurales pueden producir potentes AR GLP-1 con vidas medias plasmáticas extendidas.1Utilidad clínicaLos AR GLP-1 son capaces de reducir la glucosa plasmática de manera comparable a los regímenes de insulina, pero con un menor riesgo de hipoglucemia y el beneficio adicional de la pérdida de peso.3 Ya se han logrado avances en el desarrollo de moléculas inyectables de administración semanal como dulaglutida, albiglutida y semaglutida.3No obstante, mediante un enfoque bioinformático, los autores del estudio diseñaron proteínas quiméricas capaces de otorgar a los AR GLP-1 una acción más prolongada,1 lo que podría permitir <a href="https://www.docred.com/articulos/ar-medicina-precision-dm2" target="_self">una o dos aplicaciones al mes y mejorar el apego terapéutico</a>. De hecho, esta resistencia a la proteólisis podría justificar la administración de un AR GLP-1 encapsulado en células vegetales por vía oral.1<figure class="poll" data-id="855">{ Poll ID: 855}</figure>Comentario editorialA pesar de los logros pasados, existe la posibilidad de optimizar aún más la eficacia, las moléculas y los regímenes de dosificación, y explorar grupos de pacientes específicos que podrían beneficiarse del uso de AR GLP-1 de larga duración. Si se diseña correctamente, una estrategia bioinformática integral puede mejorar los resultados clínicos asociados a estas moléculas en los pacientes con DM2 y la obesidad.

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