La evidencia más reciente ha generado un cambio en las metas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en las guías de práctica clínica de varias sociedades científicas, que ahora recomiendan objetivos mucho más estrictos para pacientes de alto riesgo cardiovascular (CV). Los resultados del programa ORION permitieron la aprobación del inclisirán por parte de las diferentes agencias reguladoras, como complemento a la dieta. Sin embargo, el momento óptimo para incluirlo en el tratamiento aún no es tan claro.

La relación causal entre los niveles plasmáticos de cLDL y el riesgo CV ha sido ampliamente descrita.1,2 Un gran número de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) ha demostrado que la reducción del cLDL <a href="https://www.docred.com/videos/vd-docred-conversa-dislipidemia-real-ideal-parte1" target="_self">da como resultado una menor incidencia de eventos CV</a> y que cuanto mayor (y más tempranamente) se logre tal reducción, mayor será el beneficio de la terapia hipolipemiante (THL).2Hasta hace poco, combinar fármacos con mecanismos de acción complementarios era la única posibilidad de lograr niveles bajos de cLDL, con suficiente evidencia que respalda el beneficio CV asociado a esta reducción, sin alcanzar una meseta, incluso para niveles &lt; 30 mg/dL.1, 2Esta evidencia ha generado un cambio en las metas de cLDL en las diferentes guías de práctica clínica de las sociedades científicas más reconocidas, que ahora recomiendan objetivos mucho más estrictos para pacientes de alto y muy alto riesgo CV.2<h3>PCSK9 como diana terapéutica</h3>Entre los enfoques más recientes, se demostró que apuntar a la convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9), una proproteína expresada principalmente en el hígado, puede ser altamente eficaz y seguro para reducir el cLDL,2,3 debido al papel activo de este polipéptido en el metabolismo de los lípidos.3El desarrollo y la aprobación de dos anticuerpos monoclonales (mAbs, evolocumab y alirocumab) y, más recientemente, un agente silenciador de genes como el inclisirán, han abierto el panorama de la reducción del cLDL y la disminución del riesgo CV.1,2 Inclisirán es un ácido ribonucleico pequeño, de interferencia (ARNpi), que inhibe la síntesis hepática de PCSK9.1-3<h4>Inclisirán en el mercado</h4>Según los resultados del programa ORION, obtenidos en los ECA completados, este medicamento fue aprobado por las agencias reguladoras europea y estadounidense (entre finales de 2020 y principios de 2021, respectivamente), como complemento de la terapia nutricional, para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia:1-3<ul><li>Primaria (familiar heterocigótica y no familiar).</li><li>Secundaria (dislipidemia mixta o enfermedad CV ateroesclerótica establecida):</li><li>en combinación con una estatina u otra THL,</li><li>en pacientes que no pueden alcanzar los objetivos de cLDL con la dosis máxima tolerada de una estatina, en monoterapia o en combinación con otra THL,</li><li>en pacientes intolerantes a las estatinas,</li><li>para quienes una estatina está contraindicada.</li></ul>La dosis recomendada es de 284 mg por vía subcutánea el día 1, el día 90 y, en adelante, cada 6 meses.3 <h3>Y ¿cuándo prescribirlo?</h3>El efecto del cLDL sobre el riesgo de enfermedad CV ateroesclerótica aumenta conforme se incrementa la exposición; por ejemplo, 5 años de THL reducen el riesgo relativo en ~20-25% por cada mmol/L de cLDL, mientras que una exposición de 52 años a un cLDL más bajo podría reducir este mismo riesgo en ~50-55% por cada mmol/L.2Esta explicación introduce el concepto de “carga de colesterol”, es decir, el efecto de la exposición acumulativa al cLDL a lo largo de la vida, una estimación que se puede obtener multiplicando la edad del paciente por su nivel de cLDL.2 Un umbral teórico de exposición después del cual es más probable que se produzca enfermedad coronaria es ~8000 mg/dL-año.2Es posible, entonces, alcanzar este umbral en diferentes edades, según los niveles individuales de cLDL.2 Sin embargo, este concepto también implica la posibilidad de reducir la pendiente de la curva, desplazando así la edad en la que se alcanza el umbral, mediante el control temprano y óptimo del cLDL.2En otras palabras, iniciar en un individuo de 50 años una THL convencional que reduzca 50% el cLDL, junto con inclisirán, ralentizará sustancialmente la exposición a este tipo de colesterol, mucho más que al comenzar una terapia convencional sin inclisirán.2 La figura 1 explica de forma práctica cómo decidir a quién iniciar inclisirán en el abordaje terapéutico de la dislipidemia.<figure class="image"><img src="https://res.cloudinary.com/docred/image/upload/t_optimization/v1701457426/Cuando_iniciar_inclisiran_en_el_tratamiento_de_la_dislipidemia_70ccf469cf.webp" /></figure>Datos recientes demuestran que adicionar inclisirán a la THL de base se asocia con una probabilidad 26% menor de un evento CV mayor y con tendencias favorables hacia un menor riesgo de muerte e infarto agudo de miocardio no fatal, en comparación con placebo.1,2 No obstante, algunos aspectos podrían limitar un uso más amplio en la práctica:1, 2<ul><li>Alto costo</li><li>Vía de administración subcutánea</li><li>Accesibilidad limitada</li><li>Falta de resultados clínicos a más largo plazo y datos sobre su seguridad (especialmente para las personas que requieren administración de por vida).</li></ul>En general, la tasa informada de eventos adversos (EA) con inclisirán parece similar a la del placebo, aparte de la bronquitis y los EA clínicamente relevantes en el lugar de la inyección, que fueron más frecuentes con inclisirán, pero leves y autolimitados.1 Estos hallazgos de seguridad y tolerabilidad, aunque escasos, son consistentes con datos previos.1Aún falta demostrar que inclisirán puede proporcionar beneficios clínicos en monoterapia, antes de que <a href="https://www.docred.com/articulos/articulo-medico-acantosis-nigricans-mirada-global-resistencia-insulina" target="_self">pueda concebirse como una intervención de prevención primaria</a>.1,2 Se espera que su esquema de administración dos veces al año mejore la adherencia a la THL y mantenga niveles más bajos de cLDL durante más tiempo, lo que a su vez mejoraría los resultados clínicos.2<figure class="poll" data-id="885">{ Poll ID: 885}</figure>Comentario editorialLa espaciada administración del medicamento representa una ventaja sobre otras opciones para reducir el colesterol plasmático, la mayoría de las cuales requieren una administración diaria y se caracterizan por un bajo apego por parte de los pacientes con altos niveles de interrupción y, por ende, un menor logro de las metas de cLDL y peores resultados cardiovasculares. 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¿Cuándo iniciar inclisirán en el tratamiento de la dislipidemia?

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