Los inhibidores de colinesterasa, la memantina y los extractos de Ginkgo biloba han sido ampliamente empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, con diferencias en su eficacia y tolerabilidad en general. En este metanálisis, para la cognición y los objetivos del comportamiento, la galantamina fue el fármaco más eficaz; por otro lado, respecto de la impresión clínica global, solo el donepecilo obtuvo los mejores puntajes.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, que tiene como características principales un declive cognitivo con trastornos funcionales y problemas en el comportamiento. Esta es la forma de demencia más frecuente en pacientes ancianos, y cerca de 30 millones de personas conviven con esta alteración. El objetivo principal del tratamiento farmacológico es ralentizar el trastorno funcional. Los inhibidores de colinesterasa (ICE) más empleados en la EA son el donepecilo, la galantamina y la rivastigmina. Además, se utiliza el antagonista de receptores de N-metil-D-aspartato memantina.Dado el costo de estos fármacos, se usan extractos de especies vegetales, como el Ginkgo biloba, en países en desarrollo en los que otras alternativas sintéticas son más costosas. El EGb761 es un extracto estandarizado de Ginkgo biloba que ha demostrado ser beneficioso en pacientes con EA leve a moderada y en aquellos con demencia vascular. Las comparaciones entre tratamientos son poco frecuentes, por lo que el objetivo de este artículo fue comparar los beneficios terapéuticos del EGb761, la memantina, la galantamina, la rivastigmina y el donepecilo en pacientes con EA leve y moderada, mediante un metanálisis en red de estudios aleatorizados y controlados (EAC). Se evaluaron objetivos cognitivos, funcionales y de comportamiento: <ul><li>Para los objetivos cognitivos se empleó la Alzheimer’s Disease Assessment Scale–cognitive (ADAS-cog) de evaluación cognitiva en pacientes con EA, con 11 ítems que van de 0 a 70, y en la que un puntaje superior a 19 indica déficit cognitivo. Los estudios que evaluaron el EGb761 emplearon el cuestionario del Syndrome Kurz test (SKT), aunque estos puntajes fueron convertidos a ADAS-cog.</li><li>Para los objetivos funcionales se empleó el Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL) de 23 ítems para medir el grado de trastorno funcional, junto con la escala Disability Assessment for Dementia (DAD) de evaluación de demencia, y la Progressive Deterioration Scale (PDS), entre otras.</li><li>Para los objetivos de comportamiento se empleó el Neuropsychiatric Inventory (NPI) de 12 ítems.</li></ul><h3>Resultados </h3>Se realizó una búsqueda bibliográfica que arrojó 4320 artículos, de los cuales se incorporaron 27 EAC con placebo, publicados entre 1998 y 2016. Tres estudios compararon EGb761 contra donepecilo, donepecilo contra galantamina o rivastigmina, en formas orales y transdérmicas. Los puntajes MMSE fueron de 16.0 a 21.6, con desviaciones estándar de 2.3 a 5.1 en la mayoría de los estudios. El promedio de edad de los participantes osciló entre 64 y 78 años, y en la mayoría de los estudios se observó un predominio del sexo femenino. Para los objetivos de cognición se encontró que: <ul><li>Todos los ICE fueron significativamente superiores al placebo en cuanto a la mejora de los puntajes cognitivos, aunque los beneficios fueron modestos.</li><li>La galantamina tuvo la mayor mejoría en los puntajes respecto de los otros ICE.</li><li>El EGb761 y la memantina no produjeron mejoras estadísticamente significativas en los puntajes relacionados con la cognición, en comparación con placebo.</li><li>La galantamina fue superior a la rivastigmina oral y transdérmica y a la memantina, aunque no fue superior al donepecilo.</li><li>El donepecilo fue significativamente superior a la memantina y al EGb761 en cuanto a mejora de la cognición.</li><li>La galantamina tenía la mayor probabilidad de ser superior (98%) a cualquiera de los otros fármacos, mientras que la probabilidad del EGb761 de ser más eficaz que el resto de los agentes fue del 35%.</li><li>La memantina fue el menos eficaz de todos los fármacos, con una probabilidad del 22%.</li></ul>Respecto de los objetivos funcionales: <ul><li>La rivastigmina, en sus dos presentaciones, y la galantamina fueron significativamente superiores al placebo en la disminución de la progresión de la enfermedad.</li><li>Al comparar fármacos, la rivastigmina oral fue significativamente superior a la memantina y al donepecilo. La galantamina y la rivastigmina transdérmica fueron significativamente superiores a la memantina.</li><li>La rivastigmina oral fue el agente más eficaz (86% de probabilidad), seguida por la rivastigmina transdérmica y la galantamina (79% y 75%, respectivamente).</li><li>Las probabilidades para el EGb761 y el donepecilo de ser más eficaces que el resto fueron de 51% y 39%, respectivamente, mientras que la memantina fue el agente menos eficaz (7%).</li><li>La galantamina fue el único fármaco que generó una mejora significativa sobre los síntomas de comportamiento, en comparación con placebo. La probabilidad de ser más eficaz que el resto de los agentes evaluados fue del 80%.</li></ul>Respecto de la impresión clínica global: <ul><li>El donepecilo, la rivastigmina en sus dos presentaciones y la galantamina tuvieron mayor cantidad de pacientes con un cambio significativo respecto de los puntajes iniciales.</li><li>Al comparar los fármacos entre sí, se encontró que el donepecilo fue significativamente superior a la galantamina y al EGb761.</li><li>La probabilidad de ser superior al resto de los fármacos en este objetivo fue del 96% para el donepecilo, del 78% para la rivastigmina oral, del 62% para la rivastigmina en parches y del 40% para el EGb761 y la memantina.</li></ul>Los ICE tuvieron mayores probabilidades de ser mal tolerados que el placebo, aunque el EGb761 tuvo una tasa de discontinuación similar a la del placebo. La rivastigmina administrada por vía oral fue el agente con mayor probabilidad de ser discontinuado (77%), y el donepecilo, el de menor probabilidad (38%). En cuanto a los eventos adversos, la rivastigmina por vía oral tuvo las probabilidades más altas de presentar náuseas, vómitos, mareos, pérdida de peso y anorexia. En metanálisis en red previamente publicados, se informó que la galantamina era el fármaco más eficaz en cuanto a la cognición, mientras que el donepecilo tuvo mejores resultados en cuanto a la impresión clínica global, aunque ninguno de los ICE era significativamente superior al placebo en cuanto a los objetivos de comportamiento. El fundamento del empleo de ICE en pacientes con EA se basa en que los trastornos de memoria son provocados por un déficit colinérgico. Si bien se conocen las características de la galantamina, un modulador alostérico de los receptores nicotínicos del sistema nervioso central, que se encuentran reducidos en la EA, los mecanismos que modulan el comportamiento son desconocidos. La mayoría de las guías clínicas recomienda el donepecilo, la galantamina y la rivastigmina para el tratamiento de la EA leve a moderada, sin una preferencia en particular. El donepecilo puede ser una alternativa económica para países de bajos recursos, debido a que su patente se encuentra vencida en la actualidad. Sus beneficios son similares a los del mejor fármaco disponible, la galantamina. En el caso de pacientes con EA con síntomas psiquiátricos, la galantamina puede ser el agente de elección. En conclusión, en pacientes con EA de grado de leve a moderado, el extracto EGb761 y la memantina no tuvieron efectos terapéuticos, en comparación con placebo, mientras que la galantamina produjo mejores efectos terapéuticos sobre los síntomas cognitivos y de comportamiento, al compararse con otros ICE. El donepecilo debería utilizarse como agente de primera línea debido a que provee mejor impresión clínica global y tolerabilidad, con un beneficio similar al de la galantamina.

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Estrategias farmacológicas en enfermedades neurodegenerativas 

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