A finales de 2020 se publicó en el Journal Parkinson Disease, una revisión de las diferentes terapias farmacológicas utilizadas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) basada en los estudios que estaban activos al 21 de enero de 2020. La EP es una afección neurodegenerativa, sin tratamiento curativo en la actualidad cuya incidencia se encuentra en aumento. La mayoría de los fármacos actuales para la EP fueron aprobados para uso clínico en la segunda mitad del siglo pasado y solo brindan alivio sintomático. Los derivados de estas terapias siguen siendo evaluados en ensayos clínicos, junto con terapias modificadores de la enfermedad (TME) que pueden retrasar, detener o revertir la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Asimismo este tipo de terapias pueden reducir la carga social y financiera sobre los sistemas de cobertura sanitaria en todo el mundo.  El primer fármaco aprobado para EP en 1970 fue la levodopa, un medicamento que apunta a controlar los síntomas de la enfermedad. Con posterioridad se han aprobado la amantadina, los inhibidores de la monoaminooxidasa B y los agonistas dopaminérgicos. Se han creado, además, derivados, formulaciones novedosas y tratamientos no farmacológicos, como la estimulación cerebral profunda, la extracción de los núcleos cerebrales y el ultrasonido enfocado. Ninguna de estas estrategias apunta a la fisiopatología de la EP y no disminuyen la progresión.  A principio del siglo XXI se descubrieron los factores de riesgo genéticos para la EP, lo que estimuló las investigaciones para comprender las vías fisiopatológicas que impactan en la aparición y progresión de esta enfermedad.  Además, se han realizado esfuerzos por parte de consorcios entre gobiernos, universidades y laboratorios farmacéuticos con el fin de identificar y validar tratamientos, biomarcadores, herramientas de medición y mejoras a los ensayos clínicos.  Esta revisión tuvo el objetivo de proveer un panorama actualizado y un análisis del desarrollo clínico de fármacos contra la EP, con el fin de conocer la evolución del abordaje de esta enfermedad y las potenciales nuevas terapias.   Resultados  Este informe de ensayos clínicos permite tener una visión general de las terapias que se encuentran en todas las fases de evaluación clínica. La cantidad de estudios permite tener esperanzas respecto de futuras novedades en el tratamiento de esta enfermedad.Se han completado, además, otros ensayos clínicos sobre EP con fármacos como la isradipina y la inosina, en los estudios STEADY-PD y SURE-PD, que anunciaron que no han llegado a sus objetivos principales, así como otros estudios en fases I y II con fármacos como el inhibidor de LRRK2 DNL-201. Hay expectativa respecto de otros ensayos de fase II que evaluaron el quelante de hierro deferiprona.  Se aprobaron recientemente cuatro agentes para el tratamiento de los períodos off de la EP, adyuvantes de la levodopa/carbidopa. Además, se aprobó una formulación de levodopa inhalable y un fármaco antagonista del receptor de adenosina, istradifilina. También fue aprobado un inhibidor de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), la opicapona, para el tratamiento de los episodios off.  Respecto de las terapias dirigidas a los síntomas, se encontraron algunas tendencias que generan expectativas a futuro. La mayoría de los fármacos en evaluación buscan algún tipo de alivio en los síntomas de la EP mediante la vía dopaminérgica, con agentes de mecanismo de acción relacionado, como la levodopa/carbidopa o los agonistas dopaminérgicos, aunque existen algunos enfoques novedosos como las terapias génicas, que buscan aportar genes relacionados con la síntesis de dopamina al núcleo estriado. Estos enfoques de reemplazo dopaminérgico se encuentran en etapas tempranas de desarrollo clínico, con 8 estudios en fase I y un estudio en fase II. Estos proyectos a largo plazo buscan evaluar la seguridad del trasplante tisular a lo largo del tiempo.  El análisis demostró que cerca del 30% de los ensayos de terapias sintomáticas estuvieron enfocados al alivio de síntomas no motores, los cuales tienen una prevalencia y una gravedad no menores que los síntomas motores. Esto sugiere, también, que estos síntomas tendrían un tratamiento deficiente, lo cual impactaría de forma significativa en la calidad de vida.  Los ensayos de las TME han realizado importantes avances en términos de la comprensión de la EP y de sus causas subyacentes. Por ejemplo, se han identificado deficiencias a nivel de organelas, como las mitocondrias y los lisosomas. Algunos estudios se enfocaron en la actividad del glucocerebrósido, producto del gen CBA relacionado con la función lisosomal mientras otros  se enfocaron en la reingeniería del ambroxol, que inicialmente se emplea con fines respiratorios. También está en evaluación el venglustat, que apunta a la reducción de la producción de esfingolípidos. Asimismo, está en etapas de desarrollo una terapia génica para pacientes con EP con el gen GBA mutado.  Los agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) han demostrado tener propiedades neuroprotectoras mediante vías múltiples.  Existe evidencia respecto del papel de la alfa sinucleína en la patogénesis de la EP, y, en la actualidad, la prevención de la formación de oligómeros de esta proteína es un blanco terapéutico en estudio. Se han encontrado 5 estudios con moléculas pequeñas enfocados en la alfa sinucleína. Estas moléculas son la memantina, el manitol y los compuestos anle138B y ENT-01; este último está en evaluación en dos ensayos. Además, se evaluó la actividad de fármacos inmunomoduladores en fase II, como el BIIB054 y el prasinezumab. El potencial de la modulación de la alfa sinucleína para controlar la progresión de la EP es fuerte, y se ha demostrado que la inmunoterapia contra la enfermedad de Alzheimer ha tenido un resultado moderado.  <figure class="image"><img src="https://res.cloudinary.com/docred/image/upload/t_optimization/v1620433871/DOCRED_Plataforma_Parkinson_01_1_5ecc161118.webp" /></figure>Se encontraron estudios para 4 inhibidores de quinasas, de los cuales 3 apuntan a la inhibición de la quinasa c-Abl. Los ensayos previos con agentes que tuvieron a esta enzima como blanco no arrojaron resultados alentadores, aunque esto se debería a una falta de pasaje a través de la barrera hematoencefálica. Tres investigaciones con las moléculas FB-101, K 0706 y saracatinib apuntaron a la inhibición de c-Abl y un solo estudio apuntó a la inhibición de la quinasa LRRK2.  La microbiota intestinal es uno de los blancos terapéuticos del tratamiento de la EP, así como de muchas otras enfermedades, y existen numerosas investigaciones preclínicas centradas en la disbiosis del sistema gastrointestinal. En los estudios se evaluó rifaximina, maltodextrina resistente, el trasplante de microbiota fecal y los extractos fecales liofilizados. Se publicaron resultados de un estudio sobre el factor neurotrófico derivado de células gliales, en 2019. Ese análisis no cumplió con los objetivos primarios, aunque existe interés sobre el posible tratamiento de la EP con factores neurotróficos.  Se han realizado numerosas investigaciones sobre biomarcadores con potencial utilidad en el diagnóstico de la EP, aunque esta revisión no los incorporó como objetivo. Sin embargo, es importante mencionar que la falta de biomarcadores precisos para la EP dificulta el diagnóstico temprano y la medición de la progresión de esta entidad clínica. Asimismo, mejores biomarcadores pueden hacer que los ensayos clínicos sean más cortos y eficientes en cuanto a la medición de resultados.  En conclusión, esta revisión provee una visión general de las terapias farmacológicas en evaluación clínica en la actualidad para el tratamiento de la EP. La implementación de TME es desafiante para la EP, aunque se han realizado avances en esta y otras estrategias.

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Novedades en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson 

Un artículo publicado en Journal Parkinson Disease pone el foco sobre las novedades de tratamiento en la enfermedad de Parkinson.  

 