<h4>Introducción</h4><p>El virus de la hepatitis E (HEV) es el agente causal de la hepatitis E en humanos y es responsable de cerca de 44.000 a 70.000 muertes anualmente. Su principal <strong>tratamiento médico</strong> actualmente deriva del uso de ribavirina y de interferón alfa, a pesar de los efectos secundarios a veces severos y la contraindicación de su uso en mujeres embarazadas. Adicionalmente, se han descrito casos de disminución a la sensibilidad de la ribavirina, lo cual lleva a tasas más altas de falla terapéutica y mayor morbimortalidad.</p><p>En el tamizaje de sustancias inhibidoras de HEV se ha identificado un compuesto natural, silvestrol. Esta molécula estructuralmente se caracteriza por un único ciclopentabenzofurano que puede ser aislado de la planta <i>Aglaia foveolata</i>, perteneciente a la familia <i>Meliacae</i>. Se ha descrito como un inhibidor específico no tóxico altamente eficiente del RNA, que hace parte del complejo eIF4F, responsable del inicio de la traslación en eucariotas. Considerando lo anterior, se desarrolló este estudio, en el cual se evidencia una inhibición de la replicación del HEV con silvestrol en concentraciones nano molares dosis dependientes en <i>modelos in vitro </i>e<i> in vivo.</i></p><h4>Metodología y resultados</h4><p>Se transfectaron células humanas hepáticas de la línea Huh7.5 con diferentes replicones subgenómicos de HEV, en los cuales una parte de ORF2 fue remplazada por una luciferasa. Posteriormente, se incubó silvestrol por 24 horas, alcanzando inhibiciones de manera dosis dependiente entre 4 a 6.6 nM para los diferentes constructos de HEV, mientras que para la ribavirina se requirieron concentraciones de hasta 43 µM para uno de los replicones analizados. No se alcanzaron concentraciones citotóxicas 50. Tampoco se obtuvieron disminuciones significativas de viabilidad celular bajo silvestrol en 24 horas, aunque con mayores tiempos de incubación. Posteriormente se evaluó el efecto inhibitorio de silvestrol en clones de longitud completa p6 en células Huh7.5  para visualizar la expresión antigénica de HEV y se tiñeron por inmunofluorescencia indirecta </p><figure class="image"><img src="https://res.cloudinary.com/docred/image/upload/t_optimization/v1597880259/f_IGURA_1_c2634bfd41.webp" /><figcaption><strong>Figura 1. Inmunofluorescencia de las células Huh7.5 transfectadas con HEVp6 tratadas con silvestrol (Sil) y ribavirina (RBV).</strong></figcaption></figure><p>las proteínas ORF2 de la cápside, resultando en altas reducciones de las células con positividad para ORF2 con altas dosis (10 nM) de silvestrol y ribavirina (figura 1).</p><p>Posteriormente se realizaron ensayos con células infectadas con HEV y en modelos de ratones con hígados quiméricos humanos, en las cuales se demostró una fuerte actividad antiviral del silvestrol. Complementariamente, en ensayos combinatorios de la actividad del silvestrol con la ribavirina, se encuentran cambios mínimos en el modo de aditividad a diferentes proporciones, pero cabe destacar que ambos fármacos mostraron efectos aditivos para inhibir la replicación de los replicones de HEV.</p><h4>Discusión</h4><p>El compuesto silvestrol, reportado como un nuevo inhibidor de HEV, tiene la habilidad de modular la traslación al evitar el cargamiento ribosómico en las plantillas de mRNA al dirigirse al factor eIF4A con actividad pangenotípica contra el HEV, debido a que sus efectos inhibitorios se observaron en cultivos con distintos genotipos virales.</p><p>Las moléculas como el silvestrol, que apuntan a los factores de traslación, abren una nueva ventana para desarrollar nuevas estrategias farmacológicas antivirales. La inhibición de la propagación viral en el <strong>tratamiento médico</strong> con silvestrol ocurrió más rápidamente que otro efecto en las funciones celulares.</p><p>El silvestrol anteriormente ha sido descrito como agente con actividad antiviral para el virus del Ébola, los coronavirus y picornavirus, aunque ha sido caracterizado principalmente en modelos antitumorales para las leucemias linfocíticas aguda y crónica, la leucemia de las células del manto y el carcinoma hepatocelular, donde ha sido una diana terapéutica que apunta directamente hacia los componentes específicos del aparato de translación. En los ensayos i<i>n vivo</i> realizados, se demostró una reducción de la carga viral de HEV apenas con algunos días de inicio del <strong>tratamiento médico</strong>. Además, el combinar dos fármacos con distintos mecanismos de acción involucra una posible ventaja de efectos antivirales sinérgicos, disminuyendo el peligro de la emergencia de resistencias, particularmente en los pacientes inmunosuprimidos con infección crónica y también se podría reducir la dosificación de alguno de los dos compuestos, minimizando el potencial tóxico y los efectos adversos asociados.</p><h4>Conclusión</h4><p>El compuesto silvestrol, pudo ser identificado como un agente anti-HEV pangenotípico, por lo cual su uso puede ser considerado como una de las posibles estrategias para tratar la hepatitis E crónica en pacientes inmunocomprometidos.</p><p> </p>

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Inhibición de la replicación del virus de la hepatitis E por el compuesto natural silvestrol 

El virus de la hepatitis E es el agente causal de la hepatitis E en humanos y es responsable de cerca de 44.000 a 70.000 muertes anualmente. Descubra más. 