<h3>Introducción</h3>El virus de la hepatitis E (HEV) genera infecciones agudas en personas inmunocompetentes que pueden asociarse a artralgia, mialgia, emesis y síntomas característicos de hepatitis como ictericia y prurito. En inmunocomprometidos, puede desarrollarse un cuadro crónico que puede progresar a hepatitis fulminante si existe daño hepático previo.Actualmente se cuenta con una vacuna para HEV, Hecolin o HEV 239, una proteína que comprende los aminoácidos 368-606 del marco de lectura ORF 2 de la cápside viral del genotipo 1, aunque sólo ha sido aprobada en China. Esta vacuna es muy inmunogénica contra el genotipo 4, pero su capacidad protectora contra el genotipo 3 no se ha demostrado. Además, hasta la fecha no se han desarrollado fármacos específicos contra HEV y los tratamientos en la hepatitis crónica sólo proveen soporte. Se ha establecido que, en aquellos pacientes inmunosuprimidos con RNA viral persistente por más de 3 meses en el hígado, es improbable que se alcance una supresión viral espontánea, por lo cual las opciones se reducen a disminuir la inmunosupresión, administrar interferón-α pegilado (pegIFN-α) y el uso de ribavirina (RBV) como tercera opción.La posibilidad de reducir la inmunosupresión medicamentosa debe ser evaluada inicialmente y se ha reportado una disminución de la carga viral hasta un 25%, sin embargo, aumenta la probabilidad de rechazo de aloinjertos después de cierto nivel. Con el pegIFN-α, se han reportado aclaramientos virales sostenidos de hasta el 80% aunque con efectos secundarios considerables, puede causar rechazo en trasplante de órganos y pueden requerirse altas dosis del fármaco debido a que la proteína ORF1 puede antagonizar la inducción de IFN I mientras que la ORF3 inhibe la señalización IFN- α.La RBV es el tratamiento más común off-label para el HEV, aunque su eficacia se ha evidenciado en varios estudios con pacientes con hepatitis aguda y crónica, incluso en pacientes inmunocomprometidos, la evidencia sugiere que puede actuar de manera sinérgica con el pegIFN-α, sin embargo, sus efectos teratogénicos no permiten su administración durante el embarazo y se han documentado fallas terapéuticas.Recientemente, se han ligado las fallas terapéuticas a la selección de una variante de polimerasa viral G1634R que resulta en un incremento de la capacidad replicativa. Sin embargo, en distintos estudios se concluido que la variante 1634R no lleva a una resistencia absoluta y aunque su proporción se incrementa en pacientes que presentan un tratamiento fallido, la presencia de la variante 1634 no compromete la respuesta a un segundo tratamiento. En otros casos, se ha documentado variantes de nucleótido único (SNV) del motivo F1 de la polimerasa F1 (K1383) y de otros SNV como D1384G, Y1320H, V1479I, Y1587F y A723V, con las cuales puede o no haber respuesta en pacientes con SOT o incremento de la replicación viral sin necesariamente afectar la sensibilidad a RBV. La mutación V239A en la helicasa del genotipo 3 de HEV se ha relacionado con un incremento de la virulencia por un incremento de la actividad de helicasa (figura 1).<figure class="image"><img src="https://res.cloudinary.com/docred/image/upload/t_optimization/v1597878837/Figura_1_1a401d1732.webp" /><figcaption>Figura 1. Modificaciones del genoma viral de HEV </figcaption></figure>Además de las mutaciones de nucleótidos que alteran la secuencia, el HEV puede presentar alteraciones genómicas como la inserción de segmentos genómicos que se podrían relacionar con resistencia a la RBV en monoterapia, como se ha evidenciado con una inserción de 120 nt de fragmentos derivados de la polimerasa de RNA dependiente de RNA (RdRp) y de la región hipervariable, la cual genera un aumento de la replicación viral en cultivos celulares. Finalmente, también se reportan inserciones derivadas de genes humanos, una, de un fragmento del gen de la aminotransferasa humana seguida de una duplicación de la HRV, mientras que la otra es un fragmento humano del gen del inhibidor inter-α-tripsina. Estas alteraciones introducen nuevos sitios de ubiquitinación, acetilación y fosforilación, afectando posiblemente la transcripción y translación proteica. Además, estas inserciones podrían afectar la localización del genoma del HEV, ya que se han detectado señales de localización nuclear separadas, generando una reubicación nuclear, con la cual se podrían evitar los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) citosólicos, lo que a su vez permite establecer la cronicidad de la enfermedad.<h3>Conclusión</h3>Las modificaciones del genoma viral de hepatitis varían desde las mutaciones de SNV a las inserciones de fragmentos de hasta 300 nt identificados en pacientes o cultivos celulares, las cuales han conferido resistencia a la RBV. A pesar de los múltiples reportes descritos, por la falta de modelos eficientes que analicen adecuadamente este problema, los mecanismos moleculares exactos a estas resistencias no se han dilucidado hasta la fecha, aunque es claro que tanto las inserciones como las SNV no disminuyen la sensibilidad a la RBV en cultivos celulares. Recientemente, se ha evidenciado que sofobuvir tiene una significativa actividad anti-HEV in vitro, por lo cual el desarrollo de nuevas moléculas antivirales debería ser promovido para suplementar o incluso sustituir la RBV. No se puede perder: <a href="https://www.docred.com/articulos/ar-deteccion-genotipo-hepatitis-e-causa-dano-hepatico-cronico-mexico" target="_self">Detección del genotipo 3 de Hepatitis E como causa de daño hepático crónico en México.</a>

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Hepatitis E y ribavirina: mecanismos virales de falla terapéutica

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