IntroducciónEn el primer reporte global de resistencia antimicrobiana de la OMS, se encontraron altas resistencias de microorganismos como las Enterobacterias y Acinetobacter baumanii. Las infecciones causadas por microorganismos resistentes a carbapenémicos incrementan los costos al sistema de salud por requerir hospitalización y el incremento en el riesgo de mortalidad, por lo cual es importante reconocer que la resistencia puede propagarse verticalmente en clones de especies bacterianas resistentes u horizontalmente, a través de la transferencia de elementos móviles genéticos como profagos, plásmidos o transposones.Un mecanismo de resistencia que puede ser adquirido de los elementos móviles genéticos es la capacidad de modificación de fármacos, como sucede con metalo-β-lactamasas. Estas enzimas tienen un gran impacto por su amplia variedad de sustratos y su incremento de frecuencia de aparición en bacterias Gram negativas de interés clínico. Un nuevo grupo de estas enzimas fue identificado en 2008 en India, denominadas Nueva Delhi metalo-β-lactamasas (NDM), codificadas por el gen blaNDM que se creía estaban confinadas al subcontinente indio, pero se han reportado en distintos países y continentes. El gen blaNDM usualmente es transportado por plásmidos conjugativos auto transmisores y pueden diseminarse independientemente de clones bacterianos originales.Las enterobacterias NDM-positivas, particularmente Providencia spp., juegan un rol importante en las infecciones resistentes a fármacos y la diseminación de blaNDM alrededor del mundo. Con anterioridad, se han descrito brotes de blaNDM-1 en Colombia por Klebsiella pneumoniae y Providencia rettgeri en México y posteriormente se documentó en Colombia que la mayoría de los aislamientos positivos de NDM se daban en P. rettgeri. En este estudio se documenta una secuenciación genómica (WGS) para investigar la dinámica de diseminación de plásmidos positivos para blaNDM-1 entre Enterobacterias y A. baumanii.<figure class="image"><img src="https://res.cloudinary.com/docred/image/upload/v1597964810/Imagen_1_36bfea6446.jpg" /><figcaption>Figura 1. Posibles roles de P. rettgeri en la evolución de plásmidos blaNDM-1 en Latinoamérica.</figcaption></figure>Metodología y resultadosSe recolectaron aislamientos positivos para NDM-1 de P. rettgeri, K. Pneumoniae, A. baumanii en ciudades de Colombia y México, de los cuales se extrajo la totalidad del ADN y seis transconjugados para realizar la WGS. Posteriormente se obtuvieron análisis filogenéticos para los aislamientos de P. rettgeri, se secuenciaron los plásmidos y se realizaron pruebas de genómica comparativa.Se obtuvieron 21 aislamientos para NDM-1, la mayoría con infección del tracto urinario o heridas. Los experimentos de conjugación mostraron que el gen blaNDM-1 se localiza en un elemento conjugativo que puede ser transferido a otras cepas, lo que permite la diseminación entre géneros bacterianos.  Para lo aislamientos de P. rettgeri NDM-1 positivas, no hubo concordancia con ninguna secuencia plasmídica conocida reportada para las muestras aisladas en Colombia, pero su positividad comparte relaciones genéticas con aquellas de varios lugares del mundo como Canadá, México e Israel, mientras que los aislamientos en México tuvieron una alta similitud con el plásmido pNDM-BJ01 de A. baumanii, lo cual sugiere la circulación de este plásmido entre P. rettgeri en México. DiscusiónEn este estudio, los datos obtenidos por WGS proveyeron de un cuadro de la diseminación de blaNDM-1 en Latinoamérica, lo cual ayuda a entender estas rutas entre las Enterobacterias y Acinetobacter. Alrededor del mundo, Acinetobacter spp. alberga este gen en el plásmido pNDM-BJ01-like incluyendo Latinoamérica, y aunque esta bacteria transfiere el gen a otras bacterias, estos plásmidos parecen no tener una aptitud adecuada en bacterias no Acinetobacter. Adicionalmente, se identificó otra enterobacteria que alberga un plásmido pNDM-BJ01-like, P. rettgeri, aislada en brotes en México. Sin embargo, el plásmido p06-1619-NDM ha sufrido modificaciones importantes en la región variable con la inserción de elementos móviles no reportados de sistemas toxina-antitoxina (Tra-Pre)Las especies de Providencia se encuentran en el ambiente, pero también son patógenos oportunistas humanos, mayoritariamente en el tracto urinario. No son los organismos más significativos o prevalentes en humanos, pero los reportes de P. rettgeri NDM positivos han cobrado relevancia. A pesar de las distancias geográficas de los sitios de aislamientos de P. rettgeri y las diferencias estructurales de los plásmidos positivos para blaNDM-1, existe una característica común y es una región de transferencia conjugativa que parece ser estable entre las diferentes regiones.La diseminación del plásmido IncA/C2 p6234178kb en diferentes ciudades y cepas con distintos antecedentes genéticos es consistente con la tendencia global para IncA/C2, asociados a la diseminación de genes relacionados con la multirresistencia a los fármacos en distintos países y hospederos bacterianos, para ser un riesgo significativo a la salud humana, particularmente por la diseminación de blaNDM-1.En los aislamientos de blaNDM-1 obtenidos en este estudio, se observa que la diseminación de este gen no sigue una evolución predominantemente clonal pero sí un modelo de muñeca rusa, en el cual un gen de resistencia reside en zonas anidadas transmisibles que pueden moverse a través del ambiente en múltiples niveles. En este estudio, la presencia de plásmidos pNDM-BJ01-like, Tra-Pre e IncA/C2 y su relación con los plásmidos presentes en K. pneumoniae y Acinetobacter, ilustra la ruta de evolución de plásmidos blaNDM-1 en Latinoamérica, mientras que P. rettgeri parece ser crucial para transmitir blaNDM-1 de Acinetobacter spp. a Enterobacterias. ConclusiónEstos hallazgos en conjunto exponen el rol de microorganismos como P. rettgeri que generalmente no es objetivo de los sistemas de vigilancia pública, en la diseminación y almacenamiento de genes de resistencia, resaltando la importancia de estudios más comprensivos que no se limiten a analizar las dinámicas de los patógenos más frecuentes, sino que se integren los determinantes de resistencia y otros microorganismos. Referencia: 1.Marquez, R.A., Haggerty, L., Olarte, N., Duarte, C., Garza, U., Silva, J... Petty, N.K. (2019). Genomic Epidemiology of NDM-1-Encoding Plasmids in Latin American Clinical Isolates Reveals Insights into the Evolution of Multidrug Resistance. Genome Biol. Evol, 9:1725–1741 <a href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28854628/" target="_blank">https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28854628/</a>

Medicina Interna

Farmacología Clínica

Enfermedades Infecciosas

Epidemiología

Salud Pública

Docred

Epidemiología genómica  de plásmidos en aislamientos clínicos de Latinoamérica

En el primer reporte global de resistencia antimicrobiana de la OMS, se encontraron altas resistencias de microorganismos como las Enterobacterias y Acinetobacter baumanii. Descubre más aquí